三年前，李毅的妻子被人殺害後，他隱姓埋名追查凶手。但可惜，三年來始終毫無線索。三年後，李毅的好友周新終於幫他查到殺妻凶手的姓名，但就在兩人見麵時，周新卻被神秘殺手暗殺。臨死前，周新交給李毅一個盒子。 錦衣衛指揮使紀綱是這次暗殺的主謀，在他得知李毅拿走了關鍵證據後，轉而追殺李毅。另一方麵，錦衣衛同知（副指揮使）曹堅也在調查周新死因時將目標鎖定在頭號嫌疑人李毅身上。站在風口浪尖上的李毅隻得一邊躲避著紀綱的追殺和曹堅的追捕，一邊費盡心血尋找殺妻凶手。
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