《無間道3—終極無間》主要分為兩條線索。陳永仁(梁朝偉飾)在殉職之前為了得到韓琛(曾誌偉飾)的信任，甘願以自己的性命為代價去和內地神秘商人沈澄(陳道明飾，實是內地公安的臥底)進行一筆重要交易，而狡猾的韓琛的目的無非是用陳永仁的命去證實沈澄的身份。在交易過程中，陳永仁不僅和沈澄發生了衝突，還受到警方保安科楊錦榮(黎明飾)的逼迫，腹背受敵。與此同時，陳永仁開始接受李小姐(陳慧琳飾)的心理治療，在一次催眠過程中，陳永仁說出了真相，而兩人的關係也由此發生了微妙的變化。 影片的另一條線索發生在陳永仁被殺的十個月後，劉健明(劉德華飾)開始接受警局的調查，權力被架空。他的風頭逐漸被警局另一個明日之星———楊錦榮所替代。一次偶然的機會，劉健明發現楊錦榮竟然也是黑幫派入警局的臥底。在痛苦中掙紮的劉健明在殺掉韓琛、陳永仁後，想將楊錦榮一並除掉，然後重新做人———以一個真正警察的姿態走上正路，但他發現神秘商人沈澄和楊錦榮也同時在窺探著他的一切，這一切令他絕望而逐漸走上絕望而逐漸走上終極之路。
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