美國當代最偉大的寫實作家查理·布考斯基的作品已經有兩部被成功改拍成電影，第一部是就是2005年由馬特·狄龍領銜主演的《勤雜多麵手》，據說那個片中“夜夜買醉的男人本人即為布考斯基真實人生的寫照。第二部則就是眼下的這個《航班蛇患》。講述黑幫老大艾迪•金策劃了一起凶殺案，被偶然路過的年輕人西恩•瓊斯（Nathan Phillips 飾）目擊。為了在法庭上成功指控這個作惡多端的黑社會頭子，警方派出資深聯邦密探尼維利•費恩（Samuel L. Jackson 飾）負責保護西恩，並將其從夏威夷護送至洛杉磯法庭。為避免證人遇害，尼維利采取聲東擊西的策略，與西恩偷偷乘上一架普通的紅眼航班。 然而這項絕密的計劃被艾迪安排在警方的內奸獲知，為了逃脫法律製裁，艾迪派出攜帶大量毒蛇的殺手登上飛機，一場離奇恐怖的血腥滅口案件就此展開……
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