武周時期，豫州刺史為早逝的兒子操辦冥婚，不料妙齡新娘的屍身突然異變成一具白骨骷髏大開殺戒，所殺之人皆化作森森白骨，慘烈現場隻留下一句話“武後死，李唐興”。武後震怒，急命貼身美女高手尉遲晴協助狄仁傑督辦此案。狄仁傑將懷疑的矛頭直指李氏子孫越王李貞，卻遇骷髏攻擊李貞，在狄仁傑與骷髏的混戰之中，罹難的百姓竟也變成骷髏並融合成為一個巨大的骷髏將軍。案件迷霧重重，狄仁傑能否撥雲見日，揪出幕後之人？
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